抗がん剤のハンセン溶解度パラメータ

Sotorasib

コロナの飲み薬のハンセン溶解度パラメータ(HSP)を公開していたら、アメリカの友人(CALTECH)から、抗がん剤のSotorasibもやってくれとリクエストが入った。

後から来たメールによると、この薬は研究からマーケットまでの最短記録を持っているらしい。
You may not know – Sotorasib was one of the fastest drugs from start of research to market – before Pfizer’s Paxlovid. Now Paxlovid has that record. Merck’s Molnupiravir does not count because they had done quite a bit of work on that molecule for something else, so it was not starting from scratch.

Anti-cancer medicationにある化合物のいくつかを最新のY-MB2021パラメータを使って計算してみた。計算したのは次の7化合物だ。

nameSmilesCAS
SotorasibCC(C)c1nccc(C)c1N2C(=O)N=C(N3CCN(C[C@@H]3C)C(=O)C=C)c4cc(F)c(nc24)c5c(O)cccc5F2252403-56-6
CyclophosphamideC1CNP(=O)(OC1)N(CCCl)CCCl50-18-0
 5-fluorouracilC1=C(C(=O)NC(=O)N1)F51-21-8
EpirubicinCC1C(C(CC(O1)OC2CC(CC3=C2C(=C4C(=C3O)C(=O)C5=C(C4=O)C(=CC=C5)OC)O)(C(=O)CO)O)N)O56420-45-2
methotrexateCN(CC1=CN=C2C(=N1)C(=NC(=N2)N)N)C3=CC=C(C=C3)C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)O_59-05-2
procarbazineCC(C)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)CNNC671-16-9
etoposideCC1OCC2C(O1)C(C(C(O2)OC3C4COC(=O)C4C(C5=CC6=C(C=C35)OCO6)C7=CC(=C(C(=C7)OC)O)OC)O)O33419-42-0
dD21dD21vdwdD21fgdP21dH21dHAcid21dHBase21EDEAMVol18
18.869.5415.889.187.22.076.1233.637.4429.909
17.9810.3514.7912.687.681.177.3728.28.9197.67
18.7111.6313.1919.413.917.9911.4428.227.990.336
20.119.8317.2711.0313.997.4911.3230.137.4362.248
20.199.7617.7111.6815.168.6410.4429.943.1320.464
18.359.5615.628.919.133.427.7732.227.2205.453
19.039.8316.038.3910.672.239.8515.437.4420.063

[δD, δP, δH] Electron Donor, Electron Acceptorは次のようになる。

[18.86,9.18,7.2] 33.6,37.4

Sotorasib

[17.98,12.68,7.68]28.2,8.9

Cyclophosphamide

[18.71,19.4,13.91]28.2,27.9

5-fluorouracil

[20.11,11.03,13.99]30.1,37.4

Epirubicin

[20.19,11.68,15.16]29.9,43.1

methotrexate

[18.35,8.91,9.13]32.2,27.2

procarbazine

[19.03,8.39,10.67]15.4,37.4

etoposide

抗がん剤は、δP, δHが大きい極性化合物であることが重要だ。
この7つの化合物をハンセン空間にプロットすると次のようになる。
マウスをドラッグしながら見やすい位置に回転してみよう。

赤い球は抗がん剤のハンセン溶解度パラメータの位置を示している。
青い球は、ハンセン空間位広く散らばる88種類の通常溶媒を示している。
5-fluorouracilだけが大きく外れているのは仕方ないにしても、抗がん剤の近傍には、余り似たようなHSPの化合物は無いようだ。

ほとんど、くっつくくらいHSPが似ている化合物がある。それがどれとどれか構造だけから予測してみよう。
予測はあっただろうか?(球の上でクリックすると名前が表示される。)
構造が異なっても、溶解度パラメータが似ているなら、体の中の似たような(溶解性の)位置に溶け込むのでは無いかと考えるのが、HSPの考え方の基本だ。

コロナの飲み薬の時のように、構造を分割して部分部分のHSPに分けて考える必要があるかもしれないが、それはユーザーに任せよう。

このY-MB2021のパラメータはHSPiP ver.6に搭載される予定だ。
ver. 6は年内発売予定で開発を急いでいる。
(一部のCLIライセンスユーザーに先行評価をお願いしている。)
このバージョンでないとetoposideはとても変な計算結果になってしまう。

いっそのこと、誰か、薬の用途とSMILESの構造式を一覧にして送ってくれないかな?

コロナの飲み薬のHSPもそうだが、人間に大事な薬のHSPぐらい、どんどん公開していこうと思う。公知にして仕舞えばどこでも使える技術になる。
実際にHSPiPを利用するところが、中国だろうがインドだろうがどこでもいいから、早くいい薬を作って欲しい。(日本はどうも反応が鈍い。)そのためにどうしてもY-MB2021パラメータが必要ならちょっと考えよう。先に使えるように便宜を図るとか。

「抗がん剤のハンセン溶解度パラメータ」への1件のフィードバック

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