環境ホルモンと疑われる化合物のHSP

2022.11.24改訂(2010.2.24)

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概要

内分泌撹乱作用を有すると疑われる化学物質67化合物について、HSPを計算した。
またHSPと分子体積を入力に用いて、これら67種類の化合物を自己組織化分類を行った。
大まかには6種類の分類になった。

また新しいHSPiPを用いて、これらの化合物の環境影響関連の物性値を計算し実験値と比較検証を行った。

内容

内分泌かく乱物質、環境ホルモン

日本の（旧）環境庁が1998年「内分泌撹乱作用を有すると疑われる化学物質」を67化合物発表した。その化合物の構造からHSPを計算した。

例えば、これらの化合物の、生物濃縮性、logBCF(bio concentration factor), logP, logS の情報は次のように求まっている。(HSPiPのデータベースに収録されている。HCodeというのはHansen Codeの略で、このコードを使いDBから検索できる。）

CAS name HCode Smiles Cl LogBCF logP logS 15972-60-8 alachlor 20878 ClCC(=O)N(c1c(cccc1CC)CC)COC 1 1.1206 3.52 -1.62 309-00-2 aldrin 20487 C1C2C=CC1C3C2C4(C(=C(C3(C4(Cl)Cl)Cl)Cl)Cl)Cl 6 3.7404 6.5 -5.77 1912-24-9 atrazine 10806 Clc1nc(nc(n1)NC(C)C)NCC 1 0.9 2.61 -2.46 119-61-9 benzophenone 56 O=C(C2=CC=CC=C2)C1=CC=CC=C1 0 1.0792 3.18 -2.12 85-68-7 butyl benzyl phthalate 59 CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC2=CC=CC=C2 0 1.2129 4.73 -3.57 _80-05-7 bisphenol A 1100 C[C@](C2=CC=C(O)C=C2)(C)C1=CC=C(O)C=C1 0 1.6415 3.32 -1.82 63-25-2 carbaryl 20504 O=C(Oc2cccc1ccccc12)NC 0 0.9542 2.36 -1.96 57-74-9 trans-, cis-chlordane 20489 Cl/C2=C(¥Cl)C3(Cl)C1CC(Cl)C(Cl)C1C2(Cl)C3(Cl)Cl 8 4.2911 6.16 -5.25 52315-07-8 cypermethrin 20985 Cl/C(Cl)=C/C3C(C(=O)OC(C#N)c2cccc(Oc1ccccc1)c2)C3(C)C 2 2.62 6.6 -6.40 50-29-3 p,p’ -DDT 873 ClC(Cl)(Cl)C(C2=CC=C(Cl)C=C2)C1=CC=C(Cl)C=C1 5 4.2923 6.91 -6.26 72-55-9 p,p’-DDE 20491 C1=CC(=CC=C1C(=C(Cl)Cl)C2=CC=C(C=C2)Cl)Cl 4 4.08 6.51 -5.40 84-74-2 di-n-butyl phthalate 221 O=C(OCCCC)C1=CC=CC=C1C(OCCCC)=O 0 2.2227 4.5 -2.95 120-83-2 2,4-dichlorophenol 1159 C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)O 2 1.5302 3.06 -0.55 60-57-1 dieldrin 20638 ClC1=C(Cl)[C@@]2(Cl)[C@H]3[C@@H]([C@]1(C2(Cl)Cl)Cl)[C@H]5C[C@@H]3[C@@H]4O[C@H]45 6 3.9516 5.4 -4.71 117-81-7 diethylhexyl phthalate 5540 O=C(OCC(CC)CCCC)C1=CC=CC=C1C(OCC(CC)CCCC)=O 0 2.7694 7.6 -4.57 72-20-8 endrin 20641 ClC1=C(Cl)C2(Cl)C4C(C1(C2(Cl)Cl)Cl)C5C3OC3C4C5 6 3.8739 5.2 -4.60 51630-58-1 fenvalerate 20982 Clc1ccc(cc1)C(C(=O)OC(C#N)c3cccc(Oc2ccccc2)c3)C(C)C 1 2.8463 6.2 -5.62 118-74-1 HCB 1128 ClC(C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl)=C1Cl 6 4.331 5.73 -6.30 608-73-1 hexachlorocyclohexane, BHC 20741 ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl 6 2.57 -3.10 76-44-8 heptachlor 20492 C1=CC(C2C1C3(C(=C(C2(C3(Cl)Cl)Cl)Cl)Cl)Cl)Cl 7 3.9428 6.1 -4.74 115-32-2 kelthane 20683 Clc1ccc(cc1)C(O)(c2ccc(Cl)cc2)C(Cl)(Cl)Cl 5 3.7853 5.02 -4.10 121-75-5 malathion 16548 S=P(SC(C(=O)OCC)CC(=O)OCC)(OC)OC 0 1.5212 2.36 -1.84 99-99-0 4-nitrotoluene 784 CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 0 0.9031 2.37 -1.49 29082-74-4 octachlorostyrene 20919 Clc1c(c(Cl)c(Cl)c(Cl)c1Cl)C(¥Cl)=C(/Cl)Cl 8 3.9085 1746-01-6 PCDDs 20524 Clc2cc1Oc3c(Oc1cc2Cl)cc(Cl)c(Cl)c3 4 4.9868 6.8 -7.70 51207-31-9 PCDFs 20981 Clc2cc1c3cc(Cl)c(Cl)cc3oc1cc2Cl 4 3.608 6.53 -7.16 87-86-5 pentachlorphenol 788 OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl 5 2.6628 5.12 -2.85 25154-52-3 nonylphenol 7767 OC1=CC=CC=C1CCCCCCCCC 0 2.1903 -3.20 122-34-9 simazine 20697 C1(=NC(=NC(=N1)NCC)NCC)Cl 1 0.5647 2.18 -3.21 1582-09-8 trifluralin 20527 [O-][N+](=O)c1cc(cc([N+]([O-])=O)c1N(CCC)CCC)C(F)(F)F 0 3.3579 5.34 -4.74

logS、水への溶解度(g/100g)の一番大きいものでも-0.55であるので、比較的疎水性の化合物が多いようだ。
logBCF(生物濃縮性）とlogP（オクタノールー水分配比率）には、おおまかな相関があるが、その範囲は広く、どういった化合物が環境ホルモンとして悪玉なのかはこうした指標からは分からない。

JSMEの使い方はこちらを参照して欲しい。

そこで、ハンセンの溶解度パラメータ(HSP)をHSPiP ver.3 を使って計算してみる。

結果は下の表のようになる。Hansen Solubility parameterの説明は他の記事に譲るとして、このHSPの値を使ってSOM（Self Organization Map)を使って分類してみる。

ID LogBCF dD dP dH sqrt(Volume) 20878 1.1206 18.6 8.3 5.7 15.5 20487 3.7404 19.7 9.4 0.8 14.9 10806 0.9 18.4 8.6 12.8 13.4 7761 1.0792 20.4 7.5 4.6 12.8 6450 1.2129 18.5 8.2 3.9 16.7 7765 1.6415 19.0 5.9 12.1 14.5 20504 0.9542 19.6 9.6 7.6 12.9 20489 4.2911 19.4 12.7 1.4 15.4 20985 2.62 19.1 7.1 5.2 18.1 12873 4.2923 20.1 3.9 2.9 15.8 20491 4.08 20.5 6.6 3.2 15.1 5449 2.2227 17.3 8.1 3.7 16.3 8867 1.5302 19.9 8.1 12.0 10.9 20638 3.9516 20.0 11.0 1.2 15.0 5540 2.7694 16.8 5.6 3.4 19.9 20641 3.8739 20.0 11.0 1.2 15.0 20982 2.8463 19.4 6.2 5.3 18.7 9058 4.331 21.2 4.5 3.1 12.5 20741 2.57 18.3 15.9 4.1 14.1 20492 3.9428 19.4 11.5 1.1 14.8 20683 3.7853 20.5 4.4 7.8 15.8 16548 1.5212 15.2 8.6 9.3 16.4 7576 0.9031 19.4 7.2 4.1 11.0 20919 3.9085 20.9 5.7 2.3 14.3 20524 4.9868 20.7 5.1 4.9 14.1 20981 3.608 21.5 5.0 3.8 13.7 9142 2.6628 20.8 4.9 9.4 12.1 7767 2.1903 17.2 3.8 6.7 15.6 20697 0.5647 18.7 9.2 13.9 12.8 20527 3.3579 18.0 5.8 3.3 16.2

SOMへの入力ベクトルは[dD, dP, dH, sqrt(Volume)]とする。SOMはこの４次元ベクトルを２次元に、似たベクトルは似た位置にマッピングする。Readボタンを押してからStartしてみて欲しい。

結果は下の表のようになった。(乱数を使っているので全く同じにはならない)この結果から見ると大まかには６種類の化合物群に分けられる。

Code	no	name	dD	dP	dH	sqrt(V)	Cl	LogBCF
5449	12	di-n-butyl phthalate	17.3	8.1	3.7	16.3	0	2.22
20985	9	cypermethrin	19.1	7.1	5.2	18.1	2	2.62
6450	5	butyl benzyl phthalate	18.5	8.2	3.9	16.7	0	1.21
20527	30	trifluralin	18.0	5.8	3.3	16.2	0	3.36
20982	17	fenvalerate	19.4	6.2	5.3	18.7	1	2.85
		Average	18.4	7.1	4.3	17.2		2.45
20491	11	p,p’-DDE	20.5	6.6	3.2	15.1	4	4.08
20919	24	octachlorostyrene	20.9	5.7	2.3	14.3	8	3.91
20981	26	PCDFs	21.5	5.0	3.8	13.7	4	3.61
9058	18	HCB	21.2	4.5	3.1	12.5	6	4.33
12873	10	p,p’ -DDT	20.1	3.9	2.9	15.8	5	4.29
		Average	20.8	5.2	3.0	14.3		4.04
20487	2	aldrin	19.7	9.4	0.8	14.9	6	3.74
20489	8	trans-, cis-chlordane	19.4	12.7	1.4	15.4	8	4.29
20492	20	heptachlor	19.4	11.5	1.1	14.8	7	3.94
20638	14	dieldrin	20.0	11.0	1.2	15.0	6	3.95
20641	16	endrin	20.0	11.0	1.2	15.0	6	3.87
		Average	19.7	11.1	1.2	15.0		3.96
20683	21	kelthane	20.5	4.4	7.8	15.8	5	3.79
20524	25	PCDDs	20.7	5.1	4.9	14.1	4	4.99
7767	28	nonylphenol	17.2	3.8	6.7	15.6	0	2.19
20878	1	alachlor	18.6	8.3	5.7	15.5	1	1.12
		Average	19.2	5.4	6.3	15.3		3.02
7761	4	benzophenone	20.4	7.5	4.6	12.8	0	1.08
20504	7	carbaryl	19.6	9.6	7.6	12.9	0	0.95
7576	23	4-nitrotoluene	19.4	7.2	4.1	11.0	0	0.90
		Average	19.8	8.1	5.4	12.2		0.98
7765	6	bisphenol A	19.0	5.9	12.1	14.5	0	1.64
8867	13	2,4-dichlorophenol	19.9	8.1	12.0	10.9	2	1.53
16548	22	malathion	15.2	8.6	9.3	16.4	0	1.52
10806	3	atrazine	18.4	8.6	12.8	13.4	1	0.90
20697	29	simazine	18.7	9.2	13.9	12.8	1	0.56
		Average	18.2	8.1	12.0	13.6		1.23
9142	27	pentachlorphenol	20.8	4.9	9.4	12.1	5	2.66
20741	19	hexachlorocyclohexane, BHC	18.3	15.9	4.1	14.1	6	2.57
5540	15	diethylhexyl phthalate	16.8	5.6	3.4	19.9	0	2.77

緑と黄色で示された化合物は比較的似ている。
大きなdDの値と小さなdHを持ち、多くの塩素原子がついた、logBCFが４付近の化合物である。

違いはdPの値の大小である。このSOMの計算には塩素の数やlogBCFの情報は入れていない。それなのにSOMは結構賢く分類していると思う。

水色の化合物は大きなdHを持つ化合物である。
ピンクの化合物はオレンジの化合物群に似ているが、分子の大きさが小さく、logBCFの値も小さい。
紫の化合物は他に分類し直した方が良いかもしれない。
25はグリーンに、28はオレンジに、21と27は新しいグループに。1は例外。

自分は生体の事はあまり詳しくないが、HSPの言う事は、似たHSPの化合物は似た溶解性を持つということだ。

生体が持っている様々なホルモンがこの分類表のどこに位置するかを考えた時に、これらの化合物の作用機構が分かるのではないかと思う。

21488		ESFENVALERATE	19.4	6.2	5.3	18.7	1	18.7
20764		heptachlor epoxide	19.7	13.1	1.5	14.9	7	14.9
20508		2,4-dichlorophenoxyacetic acid	19.8	8.6	10.7	12.3	2	12.3

こうしたHSPを使うと、上のような化合物がどこに分類されるかはHSPと分子サイズからだいたい見当がつく。

例えば Benzo[a]pyrene のHSPは下のような値になるのだが、これはどこに分類されると思うか？

11548

Benzo[a]pyrene

22.8

4.8

1.8

14.28285686

0

14.3

こうした定性的な解析をせずに、いきなりQSARモデルを考えても、あまり成功はしないように思える。専門家の意見を聞いてみたいものだ。

2011.4.25

Drag=回転, Drag+Shift キー=拡大、縮小, Drag+コマンドキーかAltキー=移動。

これらの化合物がそのような位置関係にあるか3次元表示してみる。小さな球をクリックすれば撹乱物質の名前が現れる。実際に試してみていただきたい。

表示されない場合

この例題は分子体積は使っていない。

HSPiのデータベースには10000化合物のデータが収録されている。
そこで緑色にマークした範囲の化合物を検索してみた。
dD= 20 – 22
dP= 4 – 6
dH= 2 -4

６６化合物がヒットした。その多くは塩素化合物であったが、下に示すものもグリーンの領域に入る。

これらは環境ホルモンだろうか？

少なくとも（旧）環境庁が指定した６７化合物だけを管理すれば良いと考えるのは間違いな気がする。

化審法などを考えている人たち，公的な機関の人たち，大学の先生方、WebKis-Plusなどのデータベースをやっている人たちがこうしたHSPの有用性に気づいてくれればと思う。

環境関連物性値の推算

1. HSPiPを使うと、Smiles, InChIの構造式から簡単に物性推算をすることができる。

テキストフィールドにSmilesの構造式を入れる。

計算ボタンを押す。
すぐに推算結果が現れる。

Y−MBの推算式をVer. 3.1にアップグレードしたので、その精度を環境ホルモンの化合物を使って検証してみた。
データは
http://www.ecosci.jp/env/eh_logp.htmlにあるものを使った。

ひとつだけ (HCode=21051) 大きく外れるものがある。

HCode 21051 logP=3.18

HCode 20877 logP=5.94

HCode 20927 logP=6.31

HCode 20928 logP=6.23

HCode 20929 logP=6.63

HCode 20931 logP=6.67

HSPiPのデータベースから似たものを検索すると、他のものは皆６付近なので、21051の化合物のデータが誤りだと思う。

HomePageでは他の計算ソフトを使った場合の結果が記載されていた。
SciQSAR, ScilogPなどと比べて圧倒的にY−MBの精度が高い事が分かった。
（もしかしたらバージョンが古く、今はもっと良くなっているかもしれないが）

logSとlogPには上のような関係がある事が知られている。
しかし、logPからlogSを推算するのはちょっと無理があるだろう。

原子団寄与法をベースにするY-MBではこのぐらいの精度でlogSを推算する。
構造式のみから推算する方法としては最高の部類に入るだろう。

logBCF(生物濃縮性）についても、そこそこの精度で推算することができる。

環境影響評価をする上で、かなり大きなこうした分子が構造式だけから、こうした物性を推算する事ができる。Y-MBの新版2021にご期待ください。

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